AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DE CHALCONAS QUINOXALÍNICAS EM CEPAS DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS RESISTENTES A MÚLTIPLOS FÁRMACOS
VALNÊS DA SILVA RODRIGUES JUNIOR 1, BRUNO LOPES ABBADI1, FERNANDA MACCHI1, THAÍS MURADÁS1, ANNE VILLELA1, MARIA MARTHA CAMPOS1, LUIZ BASSO1
1. PUCRS - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
valnesjunior@yahoo.com.br

Introdução: Os regimes de tratamento para a tuberculose humana, muitas vezes inapropriados, estão relacionados à seleção e à disseminação de cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos. A resistência é um grande problema de saúde que atrapalha os esforços de erradicação da tuberculose em todo o mundo. Novas moléculas efetivas no tratamento da tuberculose, sobretudo contra cepas resistentes, são necessárias. Alguns estudos demonstraram que moléculas derivadas quinoxalínicas apresentam atividade anti-tuberculose. Este estudo investigou a possível atividade anti-tuberculose de uma série de chalconas derivadas quinoxalínicas, usando cepas de M. tuberculosis sensíveis e resistentes. Métodos: Prim eiramente, avaliamos os efeitos das chalconas usando a cepa laboratorial de M. tuberculosis H37Rv, usando o método colorimétrico com rezasurina, como indicador de crescimento microbiano. A seguir, as moléculas mais potentes foram testadas contra cepas laboratoriais e isolados clínicos resistentes e sensíveis de M. tuberculosis . A chalcona mais potente, N9, foi avaliada contra a cepa de M. tuberculosis H37Rv em combinações com outros fármacos usados na clínica, isoniazida, rifampicina, etambutol e moxifloxacino. Resultados e Discussão: Seis moléculas, N5, N9, N10, N15, N16, e N23 inibiram o crescimento da cepa laboratorial sensível a fármacos, H37Rv, com as concentrações inibitórias mínimas entre 3,13 e 12,5 µg/mL. Os três compostos com os valores mais baixos de concentração inibitória mínima (N9, N15 e N23) foram testados em isolados clínicos resistentes e cepas laboratoriais resistentes, contendo mutações nos genes katG ou inhA. De maneira importante, nenhum dos isolados clínicos apresentou resistência a estes três compostos, sugerindo que as chalconas são capazes de evadir frequentes mecanismos de resistência em M. tuberculosis . A partir destes resultados, a N9 foi selecionada como molécula líder para outros testes. Havia sido sugerido que as chalconas e as quinoxalinas pudessem ser combinadas para potencializar as suas atividades biológicas. Neste contexto, a chalcona N9 apresentou efeito sinérgico quando combinada com moxifloxacino. Conclusão: Diante destes resultados, podemos sugerir que a chalcona N9 pode ser uma molécula líder para futuras investigações. Estamos atualmente avaliando a atividade da molécula N9 em camundongos infectados com M. tuberculosis e avaliando a segurança e o perfil toxicológico após sua administração a roedores.



Palavras-chaves:  desenvolvimento de fármacos, chalconas, tuberculose, resistência