ESTUDO DO MODO DE AÇÃO DE UM DERIVADO DO ÁCIDO DESOXICÓLICO EM LEISHMANIA AMAZONENSIS E ANÁLISE IN SILICO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E FARMACOCINÉTICAS |
As leishmanioses são um complexo de doenças infecciosas causadas por tripanossomatídeos do gênero Leishmania . Em alguns países, o tratamento de primeira escolha é baseado no emprego de antimoniais pentavalentes. Anfotericina B e Pentamidina são utilizadas como medicamentos de segunda escolha. No entanto, estes medicamentos apresentam várias limitações, incluindo toxicidade elevada, alto custo, dificuldade para administração e contraindicações. Neste sentido, a busca de medicamentos que possam apresentar vantagens em relação a este cenário é incontestavelmente importante. Em estudos anteriores demonstramos os efeitos antileishmaniais promissores de compostos derivados do colesterol e foi verificado que os derivados do ácido desoxicólico (DAD) apresentaram atividade promissora. Neste trabalho, investigamos, in vitro , o efeito do melhor composto ( DAD5 , IC 50 =15,34 µM em amastigotas e IS > 9,78) em alvos celulares importantes de Leishmania amazonensis . Também, foi avaliada in silico as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas. O efeito do tratamento com DAD5 foi determinado utilizando marcação fluorescente com H 2 DCFDA e Mitotracker® Red CMH2XRos para avaliar danos mitocondriais e Iodeto de Propídeo (PI) para avaliar a integridade da membrana plasmática e ciclo celular dos parasitos. O tratamento de promastigotas com DAD5 não alterou a integridade da membrana plasmática do parasito, mas resultou em danos na mitocôndria, com aumento na produção de ROS e redução no potencial de membrana mitocondrial. Também, o composto foi capaz de alterar as fases do ciclo celular do parasito, com aumento de células na fase sub G0/G1, evidenciando que o tratamento causa danos no conteúdo de DNA das células. Os estudos in silico das propriedades físico-químicas e farmacocinéticas do DAD5 mostraram que o composto possui capacidade de permear membranas biológicas, sendo possível administração por via oral. Os resultados deste estudo destacam o potencial antileishmanial dos derivados esteroidais e abrem perspectivas para novos estudos in vivo . |