AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA ANTIPARASITÁRIA IN VITRO E ESTUDOS DO MECANISMO DE AÇÃO DE COMPLEXOS METÁLICOS DE ANTIMÔNIO E BISMUTO FRENTE AO Trypanosoma cruzi. |
A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada causada pelo Trypanosoma cruzi . Os atuais medicamentos utilizados no tratamento da doença de Chagas apresentam eficácia limitada e estão associados com a presença de efeitos colaterais graves. Portanto, torna-se necessária a identificação de novas moléculas com boa eficácia contra o parasito e baixa toxicidade para serem utilizadas no tratamento da doença de Chagas. Após algumas modificações moleculares foram identificados dois compostos inorgânicos sintéticos, denominados complexos metálicos de antimônio e bismuto. As quinolonas são conhecidos agentes antimicrobianos, e já é descrito na literatura a propriedade anti -T. cruzi dessa classe farmacológica. A obtenção de complexos metálicos associados às quinolinas pode ser uma alternativa na identificação de compostos mais potentes e menos tóxicos para as células hospedeiras. O presente estudo teve como objetivo avaliar a atividade anti- T. cruzi de complexos metálicos inéditos de antimônio e bismuto complexados a diferentes ligantes quinolínicos. Uma série de seis compostos ( 1 - 6 ) foram testados para a avaliação tripanocida (cepa Y) frente as formas evolutivas tripomastigota e amastigota. Foi avaliado também o mecanismo de ação do composto mais ativo a partir de análises por microscopia eletrônica e com o uso de marcadores de morte celular. O efeito citotóxico destes compostos foi avaliado em culturas de fibroblastos humano (hFIB) e macrófagos peritoneais ativados isolados de camundongos Balb/c. A quinolina 3 e os compostos formados a partir da sua associação aos complexos de antimônio e bismuto ( 1 e 2 ) não apresentaram atividade citotóxica, assim como a quinolina 6 . Porém, a associação da quinolina 6 aos metais antimônio e bismuto ( 4 e 5 ) levou a toxicidade celular. Os compostos 4 e 5 , os mais potentes, apresentaram valores de EC 50 de 0,33 µM e 0,06 µM, respectivamente. Em relação aos ensaios de infecção in vitro , os compostos se mostraram tóxicos em hFIB infectados e não apresentaram atividade antiparasitária. No entanto, os compostos apresentaram atividade anti- T. cruzi em macrófagos peritoneais ativados. Tripomastigotas tratadas com o composto 5 apresentaram alterações ultraestruturais e marcação positiva para iodeto de propídeo, indicativo de necrose. Sendo assim, complexos metálicos de antimônio e bismuto complexados às quinolinas representam uma classe de fármacos em potencial para o tratamento da doença de Chagas. |