ATIVAÇÃO DA ENZIMA IDO AUMENTA NÍVEIS DE QUINURENINA NA MALÁRIA |
A malária ainda é considerada um problema de saúde pública mundial. No Brasil, a espécie predominante é o Plasmodium vivax ( Pv), responsável por mais de 80% dos casos. Resposta imunológica inapropriada contra infecções parasitárias é um dos principais impulsionadores da patogênese da malária, muito se discute se isto é consequência de uma resposta imune suprimida. Estudos mostraram que a indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), enzima que converte triptofano (TRP) em quinurenina (KYN), é impulsionada em parte pela inflamação e se sua alta expressão tem papel importante no aumento exacerbado da KYN, metabólito imunossupressor. No entanto, o papel da via da quinurenina na patogênese da malária ainda não foi esclarecido. TRP, KYN e citocinas pró-inflamatórias, foram quantificadas por HPLC e CBA, em pacientes infectados com Pv e PBMCs estimuladas in vitro . Para entender a atividade da IDO na malária, os PBMCs de doadores saudáveis foram estimulados in vitro com lisados de eritrócitos infectados com Pv (Pv-iE) na presença ou ausência de inibidores para as vias de sinalização inata e da KYN. Nossos resultados demostram um aumento significativo na atividade da IDO plasmática ou na relação KYN/TRP em pacientes infectados com Pv. Esta atividade da IDO foi positivamente correlacionada com os níveis de IFN-g. Além disso, indivíduos primoinfectados por Pv apresentaram razão KYN/TRP maior comparado aos indivíduos com mais de uma infecção por malária. A estimulação in vitro de PBMC com lisado de Pv-iE aumentou os níveis de KYN e de citocinas pró-inflamatórias. Na presença de inibidor de IDO (1-MT) houve uma diminuição na razão KYN/TRP, observadas na estimulação com lisado Pv-iE. Do mesmo modo, a inibição da MyD88 reduziu a razão KYN/TRP na presença de lisado de Pv-iE. PAMPs do Pv ativam a resposta inata via MyD88 levando a altos níveis de IFN-g e expressão da enzima IDO. A elevada atividade da enzima induz um aumento de KYN, que contribui para a supressão imune e impede o clearence parasitário. |