AVALIAÇÃO DO POTENCIAL ANTIMICOBACTERIANO E ANTI-INFLAMATÓRIO DE CHALCONAS SUBSTITUÍDAS NA BUSCA DE NOVOS FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO ADJUVANTE DA TUBERCULOSE PULMONAR SEVERA |
A tuberculose (TB) é a primeira causa de morte por doença infecciosa no mundo. Sendo considerado um grave problema de saúde pública agravado pelo aparecimento de cepas M. tuberculosis multirresistente (MDR). O atraso no estabelecimento do tratamento pode conduzir a um processo inflamatório deletério em indivíduos hiper-reativos, encorajando a utilização da terapia adjuvante com base em intervenções anti-inflamatórias, além da descoberta e utilização de novos antibióticos anti-Mtb. Diversas substâncias naturais, dentre elas, as chalconas, têm sido descritas em relação aos efeitos anti-inflamatórios e antimicobacterianos, representando uma ferramenta potencial para a descoberta de novos fármacos. A combinação destas propriedades para uma mesma substância pode proporcionar às chalconas uma vantagem importante no seu uso contra a TB. Avaliamos uma série de 41 chalconas sintéticas quanto às propriedades anti-inflamatórias, verificando a capacidade de inibição da ativação de macrófagos RAW 264.7 por LPS e de macrófagos alveolares MH-S por lisado celular de M. bovis BCG, como também de propriedades antimicobacterianas, analisando a capacidade de inibir o crescimento bacteriano em cultura e em macrófagos infectados. Sete chalconas inibiram fortemente a produção de NO pelos macrófagos ativados em ambos os modelos celulares utilizados, através da inibição específica da expressão de iNOS, destacando as chalconas 4 e 5 respectivamente. Quatro amostras dentre estas sete mais ativas, foram também capazes de inibir a produção de TNF-α e IL-1β. Oito chalconas avaliadas foram capazes de inibir o crescimento de M. bovis BCG e M. tuberculosis H37Rv em cultura bacteriana e em macrófagos infectados. Quatro destas, incluindo as chalconas 4 e 5, foram ativas contra uma cepa Mtb hipervirulenta proveniente de isolado clínico, inibindo tanto a viabilidade bacteriana intracelular como também, o crescimento de bactérias extracelulares agregadas em clumps . O ensaio de associação entre o tratamento com as chalconas mais ativas e a rifampicina elevou o potencial de ação do fármaco padrão anti-TB mostrando uma tendência à existência de efeito sinérgico. As chalconas 4 e 5 mostraram-se promissoras em relação a atividade dual (anti-inflamatória e antimicobacteriana) e serão utilizadas para avaliação do efeito terapêutico no tratamento da TB pulmonar severa induzida nos camundongos C57Bl/6 por cepa Mtb hipervirulenta. Fomento: CNPq, FAPERJ |