PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DE COMPOSTOS DA CLASSE 3,4-DIIDROQUINAZOLIN-4-ONA CONTRA Mycobacterium tuberculosis
FERNANDA SOUZA MACCHI^1,2, KENIA PISSINATE^1,2, BRUNO LOPES ABBADI ^1,2, ANNE DRUMOND VILLELA^1,2, VALNÊS RODRIGUES-JUNIOR^1,2, DÉBORA DREHER NABINGUER^1,2, STEFANI ALTENHOFEN^1,2, NATHALIA SPEROTTO^1,2, ADÍLIO DA SILVA DADDA^1,2, FERNANDA TEIXEIRA SUBTIL^1,2, TALITA FREITAS DE FREITAS^1,2, ANA PAULA ERHART RAUBER^1,2, ANA FLÁVIA BORSOI^1,2, CARLA DENISE BONAN^1,2, CRISTIANO VALIM BIZARRO^1,2, LUIZ AUGUSTO BASSO^1,2, DIÓGENES SANTIAGO SANTOS^1,2, PABLO MACHADO^1,2
1. PUCRS - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 2. INCT-TB / CPBMF - Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose / Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional
br.abbadi@gmail.com

A tuberculose humana é uma doença infectocontagiosa causada principalmente pela bactéria da espécie Mycobacterium tuberculosis e que tem sido responsável por milhares de mortes anualmente. A emergência de cepas resistentes aos fármacos usados no tratamento, a co-infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o elevado número de indivíduos portadores do bacilo na forma latente, complicam ainda mais esse cenário. Sendo assim, torna-se necessário buscar novas alternativas terapêuticas para o tratamento da doença, que preferencialmente façam uso de compostos com novos mecanismos de ação para que sejam ativos frente às cepas resistentes. Sabe-se que compostos da classe 3,4-diidroquinazolin-4-ona apresentam atividade antimicobacteriana, possivelmente pela inibição da enzima NADH desidrogenase do tipo II, que atua na cadeia respiratória. Com o propósito de desenvolver novos compostos antimicobacterianos, foram realizadas modificações estruturais nos substituintes do núcleo 3,4-diidroquinazolin-ona de maneira racional. A síntese dos compostos foi realizada com adequação de protocolo previamente descrito. No total foram obtidos 26 compostos contendo o núcleo 3,4-diidroquinazolin-4-ona, que posteriormente tiveram a sua concentração inibitória mínima (CIM) determinada frente à cepa laboratorial H37Rv de M. tuberculosis. A citotoxicidade dos compostos bioativos foi verificada nas linhagens celulares humanas HaCaT, HepG2 e Vero utilizando uma concentração de 10 µg/ml. Um modelo de zebrafish ( Danio rerio ) foi utilizado para avaliar possíveis efeitos neurotóxicos e cardiotóxicos, bem como alterações morfológicas nesses animais, em três concentrações distintas 3, 15 e 20 mM. Entre os compostos com atividade antimicobacteriana, sete (9n, 9p, 9q, 9r, 9s, 9u, 9w) foram selecionados (CIM <1 µM) para as avaliações subsequentes. Os testes contra três isolados clínicos de M. tuberculosis resistentes à isoniazida (INH) revelaram que os compostos foram igualmente eficazes. Os compostos também apresentaram um perfil citotóxico favorável, não reduzindo a viabilidade das células na concentração testada (IC50 _s >30 mM), assim como um baixo risco de neuro e cardiotoxicidade. Os dados obtidos até o momento demonstram que os compostos da classe 3,4-diidroquinazolin-4-ona possuem uma atividade antimicobacteriana satisfatória, sem citotoxicidade aparente em células de mamíferos, justificando a continuação de estudos mais aprofundados com essa classe.