Derivados 4-Quinolinonas como Candidatos a Fármacos Antimaláricos: Caracterização da Atividade Antiplasmodial In vitro, In vivo e de Modo de Ação |
O diagnóstico e tratamento precoces da malária são as principais ferramentas de combate à doença, e o surgimento de resistência a antimaláricos convencionais dificulta o progresso para sua erradicação. A malária causada por Plasmodium falciparum , parasito causador do maior número de casos e mortes, é tratada pelas terapias de combinação com derivados de artemisinina (ACTs). Preocupantemente, já foram registrados casos de resistência a todas as ACTs em uso, o que torna mais urgente a busca de novos tratamentos efetivos contra a doença. Assim sendo, o objetivo desse projeto foi a avaliação in vitro e in vivo de derivados 4-quinolinonas como candidatos para desenvolvimento de novos antimaláricos. Até o momento, foram avaliadas 22 4-quinolinonas em ensaios fenotípicos de inibição de crescimento do parasito contra cepas sensível (3D7) e resistente (K1) de P. falciparum e ensaios de citotoxicidade contra células humanas HepG2. Os compostos tiveram IC 50 entre 260 nM e 8 µM, e foram bem tolerados em testes de citotoxicidade e hemólise, indicando seletividade na inibição do parasito. Foram identificados 4 candidatos promissores com IC 50 submicromolar. Os dois compostos mais promissores, LSPN 178 e LSPN 182 , tiveram valores de IC 50 de 470 e 360 nM, respectivamente, e passaram por testes de combinação com antimaláricos convencionais (cicloguanil, artesunato e proguanil), contra o parasito in vitro . Interessantemente, ambos apresentaram perfil de combinação sinérgico com o composto proguanil, o que indica potencial para uso em terapia de combinação, e apresentaram perfis de combinação aditivos com artesunato e cicloguanil. Foi estudado o modo de ação desta série com base na avaliação temporal da atividade inibitória, na qual eles tiveram modo de ação lenta, derivado de mecanismo de ação diferente dos derivados de artemisinina. Essa é uma característica promissora para uso em ACTs. Demonstramos nesse trabalho que a série de derivados 4-quinolinonas estudada possui compostos com alta atividade antiplasmodial contra as cepas sensível e resistente de P. falciparum , boa tolerabilidade em células humanas HepG2, modo de ação lento e possuem sinergismo com o composto proguanil. Consequentemente, essa série de compostos apresenta perfil promissor como ponto inicial para o desenvolvimento de um novo antimalárico. Projeto financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) |