INFLUÊNCIA DE POLIMORFISMOS NA ISOENZIMA CITOCROMO P450 2D6 (CYP2D6) NAS RECORRÊNCIAS DA MALÁRIA POR PLASMODIUM VIVAX |
O progresso no controle da malária tem sido acompanhado por um grande desafio contra as recaídas por Plasmodium vivax , causada pela ativação dos hipnozoítos, formas latentes do parasito. A primaquina (PQ) é a única droga licenciada para a eliminação da infecção por P. vivax , com potente atividade anti-hipnozoiticida. Entretanto, sua eficácia requer ativação metabólica pela CYP2D6. A CYP2D6 é uma enzima altamente polimórfica e suas variantes resultam em aumento, redução ou perda completa da atividade enzimática. Recentemente, nosso grupo demonstrou uma associação entre polimorfismos determinantes de baixo metabolismo de CYP2D6 e o aumento do risco de recorrências de P. vivax , sugerindo sua influência no comprometimento do metabolismo da PQ (Silvino et al., 2016, Plos One). Nossos resultados demonstraram uma maior frequência de polimorfismos em CYP2D6 em indivíduos que apresentaram múltiplas recaídas, quando comparado ao grupo com uma única recaída. Nós também evidenciamos, pela primeira vez, que polimorfismos no citocromo P450 2C8 (CYP2C8), enzima responsável pelo metabolismo da cloroquina (CQ), estão associados a recorrências precoces da malária por P. vivax devido à falha na eliminação das formas sanguíneas do parasito. Como os polimorfismos nas isoenzimas CYP podem trazer informações valiosas sobre as recorrências de P. vivax , análises adicionais sobre variação genética do hospedeiro e sua associação com o resultado do tratamento são necessárias em outras áreas de estudo. Para isso, um nove posições polimórficas do gene CYP2D6 (G1846A, G2988A, G3183A, C100T, C1023T, C1584G, C2850T, G4180C e 2613_2615delAGA) foram genotipadas por PCR em Tempo Real, em 254 pacientes de Rio Pardo/ AM, divididos em dois grupos: com (n=100) e sem (n=154) recaídas por P. vivax . Nossos resultados indicaram a presença de polimorfismos nas quatro posições associadas a um baixo metabolismo de CYP2D6 ( C100T - 41,9%; G2988A - 11,83%, G3183A - 7,55% e 2615_2617delAAG - 1,43%). Curiosamente, observamos, uma maior prevalência de pacientes portadores dos SNPs C100T; G2988A e G3183A no grupo de indivíduos com recaídas quando comparado ao grupo sem recaídas (25.5% vs. 16.4% para C100T; 7.6% vs. 4.3% para G2988A e 7.6% vs. 0% para G3183A). Esses resultados reforçam nossos primeiros achados de que polimorfismos em CYP2D6 estão implicados na falha do tratamento com PQ, contribuindo para elucidar como as alterações genéticas podem influenciar as recorrência por P. vivax . |