ANÁLISE IN VITRO DA AÇÃO COMBINATÓRIA DE COMPOSTOS LEISHMANICIDAS |
As Leishmanioses são um grupo de doenças causadas pelo protozoário intracelular obrigatório do gênero Leishmania , que é transmitido pela picada de flebotomínios. A sintomatologia destas doenças se desenvolve de acordo com a espécie envolvida e/ou as condições do sistema imunológico do hospedeiro, podendo resultar em quadros de leishmaniose cutânea, muco-cutânea, cutânea difusa e visceral, esta última podendo ser fatal se não tratada. Entretanto, não existe tratamento satisfatório, já que os fármacos utilizados causam muitos efeitos colaterais, a maioria requer administração parenteral, havendo ainda casos crescentes de resistência aos medicamentos, e portanto, falha terapêutica. Neste sentido, se faz necessária a pesquisa de novos fármacos e/ou novas abordagens terapêuticas, incluindo o uso de terapias combinadas ou coadministradas, sendo estas últimas abordagens utilizadas para outras patologias parasitárias, como malária e doença do sono, permitindo redução de possibilidade de resistência, menores custos, número de doses e melhor perfil de segurança. Neste contexto, diferentes classes de compostos ativos sobre cinetoplastídeos foram selecionados, a partir de dados prévios da literatura com uso de inibidores de biossíntese de lipídeos (IBL) e de fosfodiesterase (PDE), e testados utilizando marcador de viabilidade AlamarBlue, sobre amastigotas purificadas de lesões de camundongos inoculados com L. amazonensis . Inicialmente, a atividade de 18 compostos foi avaliada em esquemas de monoterapia, visando a validação sobre nosso modelo in vitro . Os resultados mostram que 09 moléculas apresentaram atividade moderada (valores de EC 50 entre 9 e 40 μM) em relação aos fármacos de referência, miltefosina (Mt) e pentamidina (Pt). A seguir, os compostos mais potentes (≤ 10 μM) seguiram para ensaios de combinação com Pt e Mt e entre si. Em todas as combinações foi observada a ausência de interação (xΣFICI entre 0,5 e 4). Nossos dados reforçam a relevância de uso de combinações para tratamento de doenças relacionadas a pobreza e que representa o foco de nosso estudo, que segue avaliando agora as interações entre os diferentes grupos de moléculas, além de triagem de novos compostos. |