AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE IN VITRO E IN VIVO DE NOVAS MOLÉCULAS INIBIDORAS DE CYP51 COMO POTENCIAL ALTERNATIVA TERAPÊUTICA PARA DOENÇA DE CHAGAS
LUDMILA FERREIRA DE ALMEIDA FIUZA ¹, RAIZA BRANDÃO PERES¹, MARIANNE ROCHA SIMÕES-SILVA¹, PATRICIA BERNARDINO DA SILVA¹, DENISE DA GAMA JAEN BATISTA¹, CRISTIANE FRANÇA DA SILVA¹, ALINE NEFERTITI SILVA DA GAMA¹, TUMMALA RAMA KRISHNA REDDY¹, MARIA DE NAZARÉ CORREIA SOEIRO¹
1. FIOCRUZ - Fundação Oswaldo Cruz, 2. UEL - Univerversity of East London
ludmilafiuza93@gmail.com

A doença de Chagas ou tripanossomíase americana (DC) patologia transmitida por vetores e causada pelo parasita Trypanosoma cruzi ( T. cruzi ) foi descoberta pelo médico sanitarista Carlos Chagas em 1909, e continua sendo um grave problema de saúde global. O tratamento disponível para a DC é restrito ao uso de dois nitroderivados com eficácia limitada e vários efeitos colaterais. O desenho racional dos inibidores de rota de CYP51 representa uma estratégia promissora para fungos e tripanossomatídeos, exibindo excelente atividade anti- T.cruzi em ensaios pré-clínicos. Em relação a atividade antiparasitária, observamos que após 96h e 24h, o pirazolo[3,4-e][1,4]tiazepina (composto 1) foi ativo in vitro exibindo EC ₅₀ na faixa de 3,86 e 4,00 μ M sobre as formas intracelulares (cepa de Tulahuen) e tripomastigotas sanguíneas (cepa Y), respectivamente. Ensaios in vivo utilizando camundongos infectados com formas sanguíneas da cepa Y mostraram que o composto 1 reduziu em 43 % o pico da parasitemia, porém não foi capaz de garantir a sobrevida dos animais. Para promover o aumento nas propriedades farmacológicas e na potência, 17 novos análogos foram sintetizados e testados in vitro . Nossos resultados demonstraram que cinco foram ativos sobre as formas intracelulares após 96h, destacando os compostos 1e e 1f, com valores de EC ₅₀ entre 2,20 e 2,70 μ M, respectivamente, e índices de seletividade (IS) = 50 e 36, respectivamente. Sobre as formas circulantes (tripomastigotas sanguínea), após 24h o composto 1f alcançou um valor de EC ₅₀ de 20,62 μ M, uma faixa semelhante ao benznidazol, mas com baixo IS (3). Embora tenha melhorado a solubilidade do composto 1, o análogo 1f não aumentou a potência in vitro nem promoveu melhor eficácia in vivo em modelo murino de infecção aguda por T.cruzi . Com base no conjunto de resultados obtidos justifica-se a síntese e otimização de moléculas desta classe de compostos com objetivo de contribuir com terapias alternativas para DC.