AVALIAÇÃO ANTIPLASMODIAL IN VITRO e IN VIVO DE NOVOS COMPOSTOS HIBRIDIZADOS COM GRUPAMENTO IMINA |
Há alguns anos o tratamento contra malária tem sido prejudicado devido ao surgimento de cepas resistentes, inclusive a terapia combinada com Artemisinina. Na tentativa de aumentar o espectro terapêutico, vários pesquisadores têm buscado o desenvolvimento de novos farmácos. Neste trabalho foram realizados testes in vitro e in vivo para avaliar a atividade antiplasmodial de um novo grupo de moléculas (I1, I2, I3, I5, I6, I7). A síntese foi baseada no conceito de hibridização molecular, onde o anel 4-aminoquinolínico foi conjugado a diferentes grupos aromáticos por meio de ligantes do tipo iminas (R1-N=R2). Foram avaliados parâmetros de citotoxicidade em células Vero e WI26VA4, hemólise, atividade in vitro contra P. falciparum W2(ELISA-HRPII), índice de seletividade (IS), propriedades físico-químicas e farmacocinéticas in silico , avaliação da alteração do pH do vacúolo digestivo in vitro e atividade antimalárica in vivo pelo teste supressivo de Peters . O IS foi calculado pela razão do valor de CC50 em células WI26VA4 pelo valor de IC50 (Concentração que inibe 50% dos parasitos) da linhagem W2 (Cloroquina-resistente) de P. falciparum . Alterações no pH do vacúolo digestivo do parasito foram avaliadas por microscopia confocal. O teste supressivo foi realizado em camundongos Swiss, infectados com 5 x 10 6 /mL hemácias parasitadas com P. berghei NK65, i.p. e tratados (v.o) com 15 mg/kg do compostos em estudo diluídos com água e 5% de dimetilsufóxido. O valor da inibição da multiplicação do parasito (IMP) foi calculado através das médias das parasitemias dos grupos tratados com o grupo não tratado. Os dados de citotoxicidade revelaram que os compostos não foram tóxicos para células Vero e hemácias até a concentração de 150 µM. Os compostos em geral apresentaram elevados IS, sendo os melhores observados para as moléculas I3, I6 e I7. Avaliando in silico as propriedades físico-químicas dos três compostos citados, todos foram promissores para serem administrados via oral. A microscopia mostrou que os compostos I6 e I7 são capazes de promover alterações aumentando o pH interno do vacúolo. Os compostos I6 e I7 obtiveram valores importantes de IMP no 5º dia pós-infecção (I6= 72,64% e I7= 71,32%) e melhoraram a sobrevida dos animais, quando comparados ao grupo não tratado. Diante destes resultados podemos avaliar os compostos como promissores e mais testes serão necessários para comprovar sua potencial atividade antimalárica. Agências de fomento: FAPEMIG, UFJF, CAPES. |