Quelantes metálicos glicosilados como agentes anti-Leishmania. |
Leishmania amazonensis é um dos agentes causadores de leishmaniose cutânea. Essa condição afeta milhões de pessoas, especialmente nos países em desenvolvimento. Como tal, há uma necessidade urgente de novos tratamentos mais eficientes e de baixo custo para essa doença, dada a crescente resistência e aos efeitos colaterais das terapias atuais. Este trabalho detalha a avaliação da atividade antiparasitária de novos quelantes amino/imino piridil, seus derivados glicosilados e alguns de seus complexos metálicos. Os compostos apresentaram baixa toxicidade quando avaliados por estudos in vitro e in vivo, usando modelos de macrófagos RAW e larvas de Galleria mellonella, respectivamente. Nossos resultados revelaram uma atividade potente e metal-dependente para os compostos de amino piridina, sendo os complexos contendo Zn (ii) apresentando excelente atividade contra promastigotas L. amazonensis (valor de IC 50 de 1.3 µM). Portanto, a maioria dos compostos apresentou excelentes índices de seletividade. O tratamento com os compostos causou algumas alterações morfológicas significativas quando comparado com a aparência típica de parasitos não tratados, como a perda de flagelo e redução do tamanho celular. Outras alterações morfológicas, como inchaço e arredondamento da célula, também foram observadas. L112Zn(ClO 4 ) 2 foi o composto mais eficaz em reduzir a proliferação das formas promastigotas e por esta razão, foi selecionado para testes posteriores. Apesar das alterações morfológicas induzidas por esse composto, não foram demonstradas alterações na integridade da membrana plasmática quando os parasitos foram incubados com iodeto de propídio. A fim de verificar se o metabolismo mitocondrial do parasito foi afetado, utilizamos o ensaio de MTT onde verificou-se que L112 Zn(ClO 4 ) 2 afetou drasticamente o metabolismo mitocondrial das formas promastigotas em todas as concentrações utilizadas. Além das alterações mitocondriais, o tratamento com o composto induziu a produção de espécies reativas de oxigênio nos parasitos e gerou distúrbios no metabolismo lipídico. Após 24 h de tratamento, L112 Zn(ClO 4 ) 2 foi capaz de reduzir significativamente de forma dose-dependente o número de parasitos intracelulares em macrófagos RAW, apresentando uma valor de IC 50 de 3.91µM e índice de seletividade de 30.23. Em conjunto, os dados demonstram que derivados metálicos de amino/imino-piridina possuem grande potencial para o estudo de novos fármacos visando o tratamento de leishmanioses. |