ATIVIDADE ANTILEISHMANIAL E MECANISMO DE MORTE CELULAR DESENCADEADO POR DERIVADO N-ARIL IMINA
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As leishmanioses são reconhecidas como doenças tropicais negligenciadas e que urgentemente necessita de melhoria das condições atuais de tratamento, no que refere à menor toxicidade dos fármacos, melhor eficácia terapêutica e um baixo custo para a população. O objetivo do presente trabalho foi investigar o efeito antileishmanial e a citoxicidade em macrófagos murinos de uma série de cinco derivados N-aril iminas e N-aril hidrazonas inéditos. Além disto, avaliar os possíveis alvos de ação no parasito. A atividade antipromastigota e citotoxicidade para macrófagos foram determinadas pelo método colorimétrico do MTT após 72 horas de tratamento. Os estudos dos mecanismos de morte celular foram realizados por citometria de fluxo e fluorimetria. Entre os compostos avaliados, destaque para o derivado 2a que apresentou atividade antipromastigota frente a todas as espécies avaliadas, com concentração inibitória (CI 50 ) de 4,2 µM, 11,2 µM e 12,6 µM para L. braziliensis , L. amazonensis e L. infantum . O derivado 2a não foi tóxico para macrófagos murinos até a máxima concentração avaliada (150 µM). Diante destes resultados, o mecanismo de ação do composto 2a em promastigotas de L. braziliensis foi investigado. Os dados demonstram que o tratamento com o composto induziu despolarização mitocondrial evidenciada mediante marcação com as sondas fluorescentes Rodamina 123 e Mitotracker bem como permeabilização da membrana plasmática dos promastigotas após marcação com iodeto de propídio. Alteração no ciclo celular dos promastigotas com aumento da população de parasitos na fase sub G 0 /G 1 foi também observado. Os resultados preliminares apontam o potencial antileishmanial desta série de derivados e seu efeito está associado ao comprometimento da função mitocondrial, membrana plasmática e ciclo celular do parasito. Estudos complementares estão sendo realizados no intuito de elucidar o modo de ação desta classe de compostos. |