ENSAIO FENOTÍPICO DE NOVOS AGENTES ANTIPARASITÁRIOS IN VITRO SOBRE INFECÇÃO EXPERIMENTAL POR TRYPANOSOMA CRUZI |
Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas (DC), uma enfermidade negligenciada, que afeta mais de seis milhões de pessoas em todo o mundo. O atual tratamento para DC está limitado ao uso de dois nitroderivados com eficácia limitada na fase crônica da doença e vários efeitos colaterais que levam recorrentemente ao abandono do tratamento. Assim diversas abordagens vêm sendo estudada a fim de encontrar um medicamento capaz de atingir o perfil ideal desenvolvido para o candidato a fármaco para esta doença. Sulfonamidas tem sido demonstrada como eficientes agentes bactericidas e antiparasitários. O promissor efeito tripanocida das sulfonamidas em estudos in vitro sugere a importância deste grupo químico como molde para o desenvolvimento de novos agentes anti- T.cruzi . O mecanismo de ação desta classe tem sido relacionado a interferências no metabolismo do ácido fólico e assim como pela inibição da enzima anidrase carbônica, sendo esta última enzima considerada um relevante alvo para novos fármacos para DC. Inicialmente, um conjunto diverso de 100 compostos foi investigado a partir de uma triagem de alto rendimento sobre as formas intracelulares de T. cruzi da cepa Silvio. O composto 1, possuindo um grupo funcional de sulfonamida foi identificado com uma atividade equivalente ao medicamento de referência (nifurtimox). A partir dele um conjunto de 16 análogos foi sintetizado para estabelecer além de potência fenotípica, as relações de atividade e estrutura (SARs). Assim, no presente estudo avaliamos a atividade tripanocida in vitro das 17 sulfonamidas contra amastigotas e tripomastigotas de T.cruzi , de diferentes DTU (cepa Y - Tc II e cepa Tulahuen - Tc VI) além da abordagem in silico para predição de parâmetros farmacocinéticos e de toxicidade dos compostos. Dos 17 compostos, quatro apresentaram considerável atividade anti- T.cruzi sobre as formas intracelulares da cepa Tulahuen (EC 50 ≤ 8 µM). As avaliações matemáticas revelaram que todas os compostos apresentaram satisfatório perfil de segurança e de propriedades farmacocinéticas. Deste modo, os análogos de sulfonamidas são promissores para futura otimização estrutural visando promover potência sobre formas sanguíneas e aumentar janela terapêutica com objetivo de contribuir para o desenvolvimento de novos medicamentos para DC. |