ENSAIO FENOTÍPICO DE NOVOS AGENTES ANTIPARASITÁRIOS IN VITRO SOBRE INFECÇÃO EXPERIMENTAL POR TRYPANOSOMA CRUZI
RAIZA BRANDÃO PERES 1, ASMA INAM ULLAH1, LUDMILA FERREIRA DE ALMEIDA FIUZA1, PATRICIA BERNARDINO SILVA1, MARCOS MEUSER BATISTA1, OLIVIA CORCORAN1, TUMMALA RAMA KRISHNA REDDY1, MARIA DE NAZARÉ CORREIA SOEIRO1
1. FIOCRUZ - Fundação Oswaldo Cruz, 2. UEL - University of East London
RAIZA.PERES@IOC.FIOCRUZ.BR

Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas (DC), uma enfermidade negligenciada, que afeta mais de seis milhões de pessoas em todo o mundo. O atual tratamento para DC está limitado ao uso de dois nitroderivados com eficácia limitada na fase crônica da doença e vários efeitos colaterais que levam recorrentemente ao abandono do tratamento. Assim diversas abordagens vêm sendo estudada a fim de encontrar um medicamento capaz de atingir o perfil ideal desenvolvido para o candidato a fármaco para esta doença. Sulfonamidas tem sido demonstrada como eficientes agentes bactericidas e antiparasitários. O promissor efeito tripanocida das sulfonamidas em estudos in vitro sugere a importância deste grupo químico como molde para o desenvolvimento de novos agentes anti- T.cruzi . O mecanismo de ação desta classe tem sido relacionado a interferências no metabolismo do ácido fólico e assim como pela inibição da enzima anidrase carbônica, sendo esta última enzima considerada um relevante alvo para novos fármacos para DC. Inicialmente, um conjunto diverso de 100 compostos foi investigado a partir de uma triagem de alto rendimento sobre as formas intracelulares de T. cruzi da cepa Silvio. O composto 1, possuindo um grupo funcional de sulfonamida foi identificado com uma atividade equivalente ao medicamento de referência (nifurtimox). A partir dele um conjunto de 16 análogos foi sintetizado para estabelecer além de potência fenotípica, as relações de atividade e estrutura (SARs). Assim, no presente estudo avaliamos a atividade tripanocida in vitro das 17 sulfonamidas contra amastigotas e tripomastigotas de T.cruzi , de diferentes DTU (cepa Y - Tc II e cepa Tulahuen - Tc VI) além da abordagem in silico para predição de parâmetros farmacocinéticos e de toxicidade dos compostos. Dos 17 compostos, quatro apresentaram considerável atividade anti- T.cruzi sobre as formas intracelulares da cepa Tulahuen (EC 50 ≤ 8 µM). As avaliações matemáticas revelaram que todas os compostos apresentaram satisfatório perfil de segurança e de propriedades farmacocinéticas. Deste modo, os análogos de sulfonamidas são promissores para futura otimização estrutural visando promover potência sobre formas sanguíneas e aumentar janela terapêutica com objetivo de contribuir para o desenvolvimento de novos medicamentos para DC.



Palavras-chaves:  doença de Chagas, quimioterapia experimental, Tripanosoma cruzi, SARs, Sulfonamida